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约翰霍普金斯大学等揭穿调控睡眠神经回路的出世

发布时间:2020-09-25 14:15:56 编辑:笔名
约翰霍普金斯大学等揭露调控睡眠神经回路的分子机制​

2019年9月26日,美国约翰霍普金斯大学的Alex Kolodkin教授(浙江大学医学院附属儿童医院的谢晓军副研究员为作者)在Neuron杂志上发表题为 Semaphorin 2b regulates sleep-circuit formation in the Drosophila central brain 的文章。该文的研究者发现了果蝇大脑中与睡眠惊醒阈(arousal threshold)调控相干的新的神经回路,并解析了这些神经回路所具有的特定的三维结构(神经分层)在发育进程中如何遭到外在Semaphorin信号份子的调理。

神经系统功能的正常发挥,依赖于神经元之间的精确连接,其中主要包括产生在神经突起(轴突与树突)之间的突触连接。在中枢神经系统中, 这些神经崛起及神经连接往往具有高度的空间组织性 。比如,果蝇大脑中的中心复合体(Central Complex)神经回路具有复杂而有序的三维结构组织方式,参与包括睡眠在内的多种动物行动的控制。因此,近年来,中心复合体开始成为研究高级神经中枢结构功能相关性的重要模型。

本文中,作者首先概述了中心复合体中的不同亚结构,已知与睡眠调控相干的神经元的轴突和树突沿背腹轴的分层散布,和特定神经元的神经突起沿左右体轴的柱状散布。随后作者重点研究了伞型体(Fan-shaped body)神经分层(从腹部到北部分为1-9层)的发育机制。

Semaphorin是一类守旧的,包括转膜蛋白和分泌蛋白的蛋白家族,在动物发育的多个阶段发挥重要功能。果蝇基因组已知编码两个分泌型(Sema-2a和Sema-2b) 和3个转膜型的Semaphorin。其中Sema-2b特定地表达在伞型体的中部(3-5层),提示Sema-2b可能介导伞型体的分层发育。作者利用Sema-2b的突变体,并通过RNA干扰(RNA interference) 技术特异性地敲低Sema-2b,发现一类简称P-Fr的神经元在伞型体中的分层投射产生特异性的改变。P-Fr神经元一样投射到伞型体3-5层,但它们本身其实不表达Sema-2b。通过一系列的Sema-2b缺失和异位表达实验表明,Sema-2b作为一种外源因子,通过正向吸引作用,调理P-Fr神经元在伞型体中的分层散布。

Sema-2b的已知受体是转膜蛋白Plexin B(PlexB)。PlexB突变体与Sema-2b突变体都具有类似的伞型体形态和分层的变化。为了验证Sema-2b是否是是通过PlexB直接作用于P-Fr神经元。作者利用更加精细的遗传操作,在P-Fr神经元中阻断PlexB信号通路,同时标记P-Fr神经元和相邻分层神经元,来解析PlexB对P-Fr神经元在伞型体中神经投射散布的影响。结果显示,当PlexB通路在群体或单一P-Fr神经元中被阻断时,都产生类似的去分层现象(P-Fr神经元进入第6层),表明PlexB介导了P-Fr神经元的分层散布。

神经分层现象在中枢神经系统中广泛存在,但是其具体功能还没有可知。一种观点认为,神经分层帮助神经突起构成正确的三维结构和散布,利于其构成精确的神经连接;另一种观点认为,神经分层可能只是神经发育进程中的“副产品”,其现象本身并不对神经回路的构成起重要作用。为了揭穿伞型体中的神经分层是不是具有功能上的相关性,作者在发育和结构研究的基础上,进一步验证了P-Fr神经元的分层改变是否是是影响其神经连接和功能。通过GRASP(GFP Reconstitution Across Synaptic Partners), 光遗传学和ex vivo GCaMP双光子成像技术,作者发现阻断PlexB引发的P-Fr神经元去分层,会致使P-Fr神经突起与第6层的ExFl2神经元的轴突之间构成特异的单向抑制性突触连接(ExFl2抑制P-Fr);通过果蝇睡眠行为学的研究,作者发现激活或是抑制P-Fr神经元活性,会相应的增加或是减少被外部震动刺激所惊醒的果蝇的比例,说明P-Fr神经元参与到果蝇睡眠惊醒阈(arousal threshold)的调理中。更加有趣的是,在发育中的P-Fr神经元中阻断PlexB通路后,果蝇成虫睡眠行动的改变与直接抑制P-Fr神经元活动后产生的变化类似,印证了前文所发现的 P-Fr神经元的去分层会討伐対象によってオトモアイルーの装備を変更して戦う导致抑制性神经输入的增加。

这项研究从神经回路发育的角度详细地探查了果蝇大脑中与睡眠相干的神经回路的分层发育进程和份子机制,寻觅到新的与睡眠惊醒阈相干的神经元类型,探明了其神经崛起分层与神经突触连接构成的关系和在睡眠行动中的功能相关性。这项研究还提供了新的证据支持神经分层对构成特定突触连接和生理功能具有重要的影响,为将来进一步研究神经回路的三维结构定位与大脑高级认知功能的相互关系提供了新的模型。

研究背景

睡眠是一种重要的动物行动。众所周知,睡眠不足和缺失会造成认知(学习和记忆)能力的着落。睡眠行动看似简单,其背后却伴随着丰富的生理指针的规律变化(意识、脑电波、肌肉张力、感官等等),并遭到包括生物钟、稳态控制、外部环境因素等多方面的调理。对各种调理机制的产生和整合,各种生理直到易焕的声音响起变化的控制和平衡,和终究睡眠行动的实行,大脑都发挥着不可替换的作用。

然而,大脑中的神经回路是如何具体实行睡眠相干的功能呢?遗传与环境因素是如何在发育进程中塑造这些回路的构成,并产生物种间和个体间的睡眠行动的差异性的呢?对这些问题的答案,我们知之甚少。荣幸的是,睡眠是一种为守旧的动物行动。人和哺乳动物需要睡眠,昆虫、线虫甚至于水母这些“低等动物”也都具有睡眠或类似睡眠的行动。因此,利用小鼠、果蝇等各种模式动物,我们可以对控制睡眠的份子机制、睡眠行动背后的细胞生物学和神经生理学机理,进行深入细致的研究。

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